Son günlerde Ozempic ve Mounjaro gibi GLP1 analogları üzerine bilimsel araştırmaları yansıtmayan ve kişisel görüşler üzerine yapılan açıklamalar üzerine duyduğum ihtiyaçtan dolayı bu tür tedavilerin bilimsel olarak etkilerini anlatan bir derleme yazmaya karar verdim.
Kişisel görüşler ve düşünceler ne olursa olsun, bazı tedaviler bazı kişiler için hayat kurtarıcı niteliktedir.
Özellikle ülkemizde tip 2 diyabet, kardiyovasküler rahatsızlıklar ve genel olarak metabolik hastalık görülme risklerinin oldukça yüksek olduğunıu biliyoruz.
İnsülin direnci, kontrolsüz şeker ve insülin iniş çıkışları, kandaki lipid seviyelerinin yüksek olması ve damarlardaki endotelyal hasarlar arttıkça, kişilerin kronik hastalık riskleri de katlanarak artmaktadır.
Kilo Problemleri ve Genel Sağlık
Aşırı kilo ve obezite, tip 2 diyabet, hipertansiyon, kardiyovasküler hastalıklar ve kronik böbrek hastalığı gibi birçok kronik rahatsızlığın gelişiminde önemli bir risk faktörüdür.
Yağ dokusunun özellikle viseral bölgede artması, insülin direncini, sistemik inflamasyonu ve oksidatif stresi tetikleyerek metabolik sendromun temelini oluşturur (Blüher, 2019). Dünya Sağlık Örgütü verilerine göre, obezite prevalansındaki artış paralelinde diyabet ve kalp-damar hastalıklarının küresel yükü de hızla yükselmektedir (WHO, 2021).
Klinik çalışmalar, yüzde 5–10’luk mütevazı bir kilo kaybının bile insülin duyarlılığını artırarak HbA1c düzeylerini düşürdüğünü, kan basıncını ve trigliserid seviyelerini iyileştirdiğini göstermektedir (Look AHEAD Research Group, 2014). Bu nedenle kilo kontrolü, kronik hastalıkların hem önlenmesinde hem de yönetiminde temel stratejilerden biri olarak kabul edilmektedir.
İnsülin Direnci ve Kronik Hastalık Riski
İnsülin direnci, kas, karaciğer ve yağ dokusunun insüline yanıtının azalması sonucu glukozun hücre içine yeterince alınamamasıyla ortaya çıkar ve bunun sonucu olarak kan şekeri düzeylerinde dalgalanmalar görülür.
Bu durum yalnızca tip 2 diyabetin öncüsü olmakla kalmaz, aynı zamanda kardiyovasküler hastalık, hipertansiyon, dislipidemi ve kronik böbrek hastalığı gibi pek çok metabolik bozukluğun temelinde yer alır (DeFronzo & Tripathy, 2009).
Çalışmalar, insülin direncinin aterosklerotik süreçleri hızlandırdığını, düşük dereceli inflamasyonu tetiklediğini ve endotel fonksiyonlarını bozarak uzun vadede kalp-damar riskini artırdığını göstermektedir (Samuel & Shulman, 2016).
Ayrıca glisemik kontrolün bozulması, ilerleyen dönemde diyabet komplikasyonları, böbrek yetmezliği ve Alzheimer hastalığı gibi nörolojik sorunlara zemin hazırlayabilir. Bu nedenle insülin direncinin erken dönemde tanınması ve yönetilmesi, kronik hastalık riskini azaltmak açısından kritik öneme sahiptir.
GLP-1 analogları nedir? Kısa tarihçe ve fizyolojik etkiler
GLP-1 (glukagon benzeri peptid-1) ince bağırsaktaki L-hücrelerinden yemeklerden sonra salgılanan bir inkretin hormonudur ve normalde hızla parçalandığı için etkisi kısa sürer.
GLP-1 analogları ise bu doğal hormonun daha uzun süre etkili olacak şekilde tasarlanmış ilaç formlarıdır. Vücuttaki etkileri çok yönlüdür. Öncelikle pankreasta glukoza bağımlı insülin salgısını artırır, yani kan şekeri yükseldiğinde beta hücrelerinden daha fazla insülin salınmasını sağlar.
Aynı zamanda glukagon salgısını baskılar, bu da karaciğerin aşırı şeker üretmesini engeller. Bu çift etki, kan şekeri düzeylerinin daha dengeli seyretmesine yardımcı olur ve özellikle yemekten sonra oluşan ani yükselmeleri azaltır.
GLP-1 analogları ayrıca mide boşalmasını yavaşlatır, böylece yemek sonrası glukoz emilimi daha yavaş olur ve ani kan şekeri dalgalanmaları önlenir.
Beyinde, özellikle hipotalamus ve beyin sapındaki iştah merkezlerinde bulunan GLP-1 reseptörlerini uyararak iştahı azaltır ve tokluk hissini artırır.
Bu etki, bireylerin daha küçük porsiyonlarla doymasını ve toplam enerji alımını düşürmesini sağlar. Bu mekanizma sayesinde, aşırı yeme (binge eating) eğilimi olan kişilerde de yeme kontrolü kolaylaşabilir; çünkü açlık dürtüsü baskılanır ve yemek sonrası uzun süreli tokluk sağlanır.
Ayrıca, ödül ve dopamin yolları üzerinde etkili olarak yiyeceklerden alınan zevk hissini azalttığı gösterilmiştir; bu da özellikle yüksek kalorili gıdalara olan aşırı isteği azaltabilir.
Tüm bu fizyolojik etkiler birlikte düşünüldüğünde GLP-1 analogları, yalnızca kan şekeri kontrolünü iyileştirmekle kalmaz, aynı zamanda iştah düzenleyici sistemler üzerinde de etkili olur.
Böylece hem diyabet yönetiminde hem de obezite ve binge eating gibi yeme davranışı bozukluklarında önemli bir tedavi seçeneği sunar. Bunlarla birlikte, GLP-1 analogların bazı organ sistemleri üzerinde olumlu etkileri olduğunu gösteren kapsamlı çalışmalardan biraz bahsedelim:
Böbrek sağlığı
Son yıllarda yapılan büyük klinik araştırmalar, semaglutid (Ozempic) gibi GLP-1 grubu ilaçların böbrek sağlığı açısından da önemli faydalar sağlayabileceğini ortaya koyuyor.
Örneğin 2024’te yayımlanan FLOW çalışmasında, tip 2 diyabet ve kronik böbrek hastalığı olan kişilerde semaglutid kullanımı böbrek fonksiyonlarının kötüleşme riskini belirgin şekilde azalttı; böbreklerin süzme kapasitesindeki düşüş daha yavaş ilerledi ve idrarda protein kaçağı daha iyi kontrol edildi (Perkovic ve ark., 2024).
Benzer şekilde SELECT çalışmasının böbrekle ilgili analizleri, diyabeti olmayan obez veya kalp-damar hastalığı olan kişilerde semaglutid kullanımının böbrek sorunları gelişme riskini yaklaşık beşte bir oranında azalttığını ve böbrek fonksiyonlarını koruduğunu gösterdi (Colhoun ve ark., 2024; Deanfield ve ark., 2024).
Daha önce yapılan LEADER ve SUSTAIN-6 gibi çalışmalar da bu ilaçların idrarda protein atılımını azalttığını ve böbrek fonksiyon kaybını yavaşlattığını ortaya koymuştu (Marso ve ark., 2016a; Marso ve ark., 2016b).
Ayrıca 2021 yılında yayımlanan geniş bir meta-analiz, bu ilaç sınıfının böbrek sağlığını koruyucu etkilerini destekledi (Sattar ve ark., 2021). Tüm bu veriler, GLP-1 ilaçlarının, halihazırda kullanılan tansiyon ilaçları (RAS inhibitörleri) ve SGLT2 inhibitörleri gibi böbreği koruyucu tedavilerin yanına eklenebilecek yeni bir seçenek olabileceğini, özellikle de diyabet ve kronik böbrek hastalığı bulunan kişilerde ilerlemeyi yavaşlatabileceğini düşündürüyor.
Beyin Sağlığı
GLP-1 grubu ilaçların beyin üzerindeki etkileriyle ilgili son yıllarda dikkat çekici araştırmalar yapılmıştır. ABD’de büyük bir sigorta veritabanı üzerinde yapılan geniş bir kohort çalışması, kalp dostu glukoz düşürücü ilaçları (GLP-1 analogları dâhil) kullanan kişilerde demans riskinin daha düşük olduğunu göstermiştir (Xue ve ark., 2025).
Ayrıca, Alzheimer hastaları üzerinde yapılan 6 aylık randomize bir klinik çalışmada, liraglutid (saxenda) kullanımının beyin görüntülemelerinde glukoz metabolizmasındaki düşüşü durdurduğu ve hastaların bilişsel test skorlarında ise kötüleşmenin önüne geçtiği gözlemlenmiştir (Gejl ve ark., 2016).
Parkinson hastalığında yapılan 48 haftalık bir başka randomize çalışmada ise haftalık exenatid tedavisinin, motor beceri testlerinde plaseboya kıyasla daha iyi sonuç verdiği görülmüştür.
Bu etkinin hastalığı gerçekten yavaşlatıcı mı yoksa sadece belirtileri hafifletici mi olduğu ilerleyen araştırmalarda netleşecektir (Athauda ve ark., 2017).
Tüm bu veriler bir arada değerlendirildiğinde, GLP-1 ilaçlarının beyin sağlığı üzerinde potansiyel yarar sağlayabileceğini düşündürmektedir; ancak bu etkilerin kesinleşmesi için daha büyük ve uzun süreli çalışmalar gerekmektedir (Xue ve ark., 2025; Gejl ve ark., 2016; Athauda ve ark., 2017).
Kardiyovasküler sistem
GLP-1 grubu ilaçların en güçlü kanıtları kalp-damar hastalıkları üzerine yapılan büyük klinik çalışmalardan gelmektedir. SUSTAIN-6 çalışmasında, semaglutid kullanan tip 2 diyabetli hastalarda kalp krizi, inme veya kalp kaynaklı ölüm gibi ciddi olayların riski plaseboya kıyasla yaklaşık yüzde 26 oranında daha düşük bulundu (Marso ve ark., 2016a).
Benzer şekilde LEADER çalışması, liraglutid ile tedavi edilen hastalarda hem kalp-damar olaylarının riskini yüzde 13 azaltmış, hem de tüm nedenlere bağlı ölüm oranını düşürmüştür (Marso ve ark., 2016b). REWIND çalışmasında, dulaglutid daha geniş bir hasta grubunda kalp-damar olaylarını yüzde 12 oranında azaltmıştır (Gerstein ve ark., 2019).
Daha yakın tarihte yapılan SELECT çalışması ise diyabeti olmayan ancak obez ve kalp-damar hastalığı bulunan kişilerde semaglutid tedavisinin kalp krizi ve inme gibi olayları yüzde 20 azaltırken, kardiyovasküler ölümü de benzer şekilde anlamlı ölçüde azalttığını göstermiştir (Lincoff ve ark., 2023).
Tüm bu bulgular, GLP-1 ilaçlarının yalnızca kan şekerini kontrol etmekle kalmadığını, aynı zamanda kalp ve damar sağlığını koruyarak yaşam süresini uzatabileceğini ortaya koymaktadır.
Yan Etki ve Komplikasyonlar
GLP-1 grubu ilaçlar, bugüne kadar yapılan çok sayıda büyük ölçekli klinik araştırmada güvenli profilleriyle dikkat çekmiştir. En sık görülen yan etkiler, tedavinin başlangıcında ortaya çıkan mide bulantısı, kusma, ishal ve kabızlık gibi sindirim sistemi şikâyetleridir.
Örneğin SUSTAIN ve LEADER programlarında hastaların yaklaşık yüzde 20–30’unda bulantı, yüzde 10–15’inde kusma veya ishal rapor edilmiştir, ancak çoğu hafif seyretmiş ve birkaç hafta içinde azalmıştır (Marso ve ark., 2016a; Marso ve ark., 2016b).
Safra Kesesi Rahatsızlıkları
Daha nadir olarak safra kesesi sorunları görülmüştür; 76 randomize kontrollü çalışmayı kapsayan bir meta-analizde, GLP-1RA’ların safra kesesi veya safra yolları hastalıkları riskini yaklaşık yüzde 37 oranında artırdığı ancak mutlak riskin düşük kaldığı bildirilmiştir (He ve ark., 2022).
GLP-1 grubu ilaçlarla tedavi sırasında bildirilen safra kesesi ve safra yolu sorunlarının bir kısmının, doğrudan ilaçların etkisinden ziyade hızlı kilo kaybı ile ilişkili olabileceği düşünülmektedir.
Hızlı kilo kaybı, özellikle ilk aylarda, safra taşı oluşumunu artırabilir çünkü safra içeriği değişir, kolesterol doygunluğu artar ve safra kesesinin kasılma kapasitesi azalır (Stinton & Shaffer, 2012).
Bariatrik cerrahi sonrasında görülen safra taşı sıklığının da benzer mekanizmalarla arttığı bilinmektedir. GLP-1 tedavilerinde de hastaların kilo kaybetmesi bu biyolojik sürece benzer bir ortam yarattığı için bu yan etki daha çok kilo kaybı ile ilişkilendirilmiştir.
Diyabetik Retinopati
SUSTAIN-6 çalışmasında, semaglutid kullanan hastalarda diyabetik retinopati komplikasyonlarında bir artış gözlemlendi. Ancak bu artış esas olarak önceden diyabetik retinopatisi bulunan kişilerde görüldü.
Bu grupta semaglutid alanlarda retinopati komplikasyonu oranı yüzde 3.0 iken, plasebo grubunda yüzde 1.8 idi (Marso ve ark., 2016).
Bu fark, özellikle HbA1c’nin hızlı ve büyük düşüş yaşadığı hastalarda belirginleşti. Buna karşılık, önceden göz hastalığı bulunmayan kişilerde ek bir risk artışı saptanmadı.
Post-hoc analizlerde, retinopati geçmişi olmayan bireylerde semaglutid ile retinopati komplikasyonu gelişme oranı plasebo ile benzer bulundu (Vilsbøll ve ark., 2018). Yani, göz hastalığı mevcut olmayan kişilerde bu yönde bir risk tespit edilmemiştir.
Böbrek İle Alakalı Etkiler
Böbrek açısından doğrudan bugüne kadar tespit edilmiş bir risk bulunmamaktadur, ancak şiddetli bulantı-kusma veya ishalle birlikte aşırı sıvı kaybı olduğunda akut böbrek hasarı riski bildirilmiştir; bu durum ise son derece nadir olup ilacın bir yan etkisinden ziyade dehidratasyonla ilişkilidir (U.S. FDA, 2023).
Pankreas Üzerinde Etkiler
Pankreatit ve pankreas kanseri ile ilgili endişeler uzun süredir tartışılmakla birlikte, geniş çaplı randomize çalışmalar ve meta-analizler bu yönde anlamlı bir risk artışı göstermemiştir (Monami ve ark., 2014; Abd El Aziz ve ark., 2020).
Ozempic (semaglutid) ve Mounjaro (tirzepatid) için yapılan büyük ölçekli klinik araştırmalar ve meta-analizler, pankreatit riskinde belirgin bir artış göstermemiştir.
Semaglutid’in kardiyovasküler sonlanım çalışması olan SUSTAIN-6 ve ağızdan formülasyonunu inceleyen PIONEER-6 denemelerinde, akut pankreatit vakaları hem nadir görülmüş hem de plasebo grubuna benzer oranlarda rapor edilmiştir (Marso et al., 2016; Husain et al., 2019).
Benzer şekilde, yakın tarihli sistematik derlemeler ve meta-analizler semaglutid kullanımı ile pankreatit arasında anlamlı bir ilişki saptamamıştır (Kristensen et al., 2019).
Tirzepatid (Mounjaro) için yürütülen SURPASS çalışmaları da pankreatit vakalarının son derece düşük sıklıkta görüldüğünü ve plasebo veya karşılaştırma kollarından farklı olmadığını ortaya koymuştur (Del Prato et al., 2021; Ludvik et al., 2021).
Bununla birlikte, hem FDA hem de EMA, nadir olgulara ve sınıf etkisi ihtimaline dikkat çekerek tedavi sırasında pankreatit semptomları gelişirse ilacın kesilmesini önermektedir (U.S. FDA, 2023). Genel olarak değerlendirildiğinde, mevcut kanıtlar GLP-1 ve dual GIP/GLP-1 agonistlerinin pankreatit açısından güvenli olduğunu göstermektedir.
Tiroid Üzerindeki Etkiler
GLP-1 temelli ilaçlarda tiroid kanseri endişesi, öncelikle kemirgenlerde C-hücre tümörlerinin artmasıyla başlayan ve bu nedenle ilaca MTC/MEN2 öyküsünde kontrendikasyon konulmasına yol açan düzenleyici uyarılara dayanır (FDA, 2023; Knudsen ve ark., 2010).
İnsan verilerinde tablo daha dengelidir: uzun süreli liraglutid programlarında ve binlerce katılımcıda kalsitonin düzeylerinde artış ya da C-hücre olaylarında sinyal görülmemiş, bu da insan C-hücrelerinin GLP-1’e duyarlılığının sınırlı olabileceğini düşündürmüştür (Hegedüs ve ark., 2011; Diabetes Care, 2018).
Geniş gözlemsel çalışmaların bir kısmı risk artışı bildirmiştir: Fransa ulusal veri tabanında 1–3 yıllık GLP-1RA kullanımı, tüm tiroid kanseri için HR 1.58 (yüzde 95 GA 1.27–1.95), medüller tiroid kanseri için HR 1.78 (1.04–3.05) ile ilişkili bulunmuştur (Bezin ve ark., 2023).
Ancak bu sonuçlar dikkatle yorumlanmalıdır. Çünkü gözlemsel tasarımlarda randomizasyon olmadığından, semaglutid kullanan hastaların genellikle obez, uzun süredir diyabeti olan ve eşlik eden birçok sağlık sorunu bulunan kişilerden oluşması, sonuçları karıştırabilir (confounding).
Ayrıca bu gruplar daha yakından izlendiği için tiroid nodülleri ve kanserleri daha sık saptanabilir, bu da ilaca bağlı gerçek bir artış olmadan “detection bias” yaratabilir.
Buna karşılık İskandinav ülkelerinden BMJ 2024 kohortu ortalama 3.9 yıllık izlemde “anlamlı artış yok” sonucuna varmış, çok merkezli uluslararası Thyroid 2025 çalışması ise altı veri tabanında pooled HR 0.81 (0.59–1.12) ile kısa-orta vadede artış saptamamıştır (Pasternak ve ark., 2024; Baxter ve ark., 2025).
Tirzepatid için RCT’lerde MTC olgusu rapor edilmemiş, ancak doza bağlı kalsitonin artışı gözlenmiştir; bunun klinik karşılığının ne olduğuna ilişkin veri henüz sınırlıdır (Kamrul-Hasan ve ark., 2025). Mekanistik olarak, insan tiroidinde GLP-1R ifadesinin “düşük/değişken” bulunduğunu bildiren çalışmalar (bazı papiller kanserlerde ve C-hücre hiperplazisinde pozitiflik saptanabilse de) insanlardaki gerçek riskin kemirgenlere kıyasla çok daha düşük olabileceğini destekler (Gier ve ark., 2012; Waser ve ark., 2015; Lisco ve ark., 2023).
Özetle, şu ana kadarki klinik kanıtlar tiroid kanseri ile alakalı olarak kısa-orta vadede bir risk artışı göstermemektedir.
****
Genel olarak değerlendirecek olursak, GLP-1RA’ların fayda-risk dengesi güçlü şekilde olumludur. Ciddi istenmeyen etkiler nadir olup çoğu önlenebilir/izlenebilir niteliktedir.
Doz titrasyonu, yeterli hidrasyon, mevcut retinopatisi olanların yakın göz izlemi ve eşzamanlı hipoglisemi yapan tedavilerle (insülin/sülfonilüre) dikkatli kombinasyon, güvenliği daha da artırır. (Sodhi ve ark., 2023; Vilsbøll ve ark., 2018; FDA, 2023).
Buna karşılık, GLP-1 analogları belli risk grubunda olan kişilerde ciddi sağlık faydaları sunabilmekte ve kronik hastalıkların riskini ciddi oranda azaltabilmektedir.
Konu bilim ve sağlık olduğu zaman, gündem yaratmak için yapılan açıklamalardan ziyade bilimsel çalışmalar ışığında değerlendirme yapmak önemlidir.
Sağlıklı günler dileklerimle,
Dr. Ahmet Özyiğit
